肝素結(jié)合蛋白（HBP）的生物學(xué)功能及臨床意義

肝素結(jié)合蛋白（Heparin-binding protein, HBP）又名天青殺素（Azurocidin, AZU）、陽(yáng)離子抗菌蛋白（Cationic antimicrobial protein of 3700, CAP37），是一種具有殺菌功能和趨化特性的多功能單鏈糖蛋白。目前已知成熟的HBP相對(duì)分子量為24000，其結(jié)構(gòu)包含222個(gè)氨基酸。由活化的中性粒細(xì)胞釋放，主要存在于中性粒細(xì)胞的分泌顆粒和嗜天青顆粒(又名嗜苯胺藍(lán)顆粒)中。

肝素結(jié)合蛋白（HBP）生物學(xué)功能

1. 殺菌和趨化性

HBP對(duì)革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌（糞腸球菌）、革蘭氏陰性細(xì)菌（大腸桿菌）和白色念珠菌等具有廣泛的抗菌性。另外HBP可激活單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，增強(qiáng)其吞噬作用；釋放腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-1（IL-1）、γ-干擾素（INF-γ）等炎性因子，加重炎癥反應(yīng)。導(dǎo)致CD64、CD32表達(dá)上調(diào)，增加IgG結(jié)合位點(diǎn)，增強(qiáng)免疫反應(yīng)，構(gòu)成人類中性粒細(xì)胞的先天防御系統(tǒng)。

2. 調(diào)節(jié)凝血功能

早在1991年，F(xiàn)lodgaard等分別從人和豬的中性粒細(xì)胞顆粒中分離出具有肝素結(jié)合能力的蛋白，并將其命名為Heparin-binding protein。HBP與肝素具有很強(qiáng)的親和力，通過(guò)與肝素結(jié)合可以調(diào)節(jié)凝血。

3. 增加血管內(nèi)皮細(xì)胞（EC）通透性

當(dāng)病原微生物侵入機(jī)體時(shí)，中性粒細(xì)胞活化聚集到感染部位，釋放HBP，血漿中HBP含量升高。HBP帶有較強(qiáng)的正電荷，通過(guò)激活血管內(nèi)皮細(xì)胞胞內(nèi)Ca²⁺，使細(xì)胞骨架重排，形成細(xì)胞間隙，通透性增強(qiáng)，導(dǎo)致血管內(nèi)血漿滲漏至組織間隙，引起組織水腫。

圖1: HBP功能示意圖

肝素結(jié)合蛋白（HBP）臨床意義

1. HBP參考值

正常值：< 10ng/ml
一般感染：20~30 ng/ml
嚴(yán)重感染：100~1000 ng/ml
病危：>1000 ng/ml

2. 臨床應(yīng)用

✔ 局部感染診斷

HBP可用于輔助診斷急性細(xì)菌性腦膜炎、兒童尿路感染等局部感染疾病。腦脊液中HBP含量與腦部感染相關(guān)。2011年Linder等發(fā)現(xiàn)，當(dāng)以HBP濃度≥20 ng/ml為診斷標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，敏感性為100%，特異性為99.2%；并且可以通過(guò)陰性預(yù)測(cè)值=100%，排除細(xì)菌性腦膜炎的感染。而利用尿液中肝素結(jié)合蛋白(U-HBP)和亞硝酸鹽聯(lián)合檢測(cè)可用于判斷尿路感染。

✔ 膿毒癥診斷

從膿毒癥、嚴(yán)重膿毒癥到膿毒癥休克，HBP含量隨病情嚴(yán)重程度逐漸升高。有研究發(fā)現(xiàn)血漿HBP濃度≥20 ng/ml可作為嚴(yán)重膿毒癥的診斷指標(biāo)，其敏感性、特異性、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值分別為87.1%、95.1%、88.4%和94.5%。臨床上想要準(zhǔn)確判斷膿毒癥的患病程度還需結(jié)合PCT和hs-CRP檢測(cè)結(jié)果。

✔ 敗血癥診斷

敗血癥包括菌血癥和膿毒血癥。已有研究顯示當(dāng)HBP濃度為70.35 ng/ml時(shí)，對(duì)于菌血癥診斷的敏感度和特異性分別為78.0%和88.0%。2017年易曉榕等研究發(fā)現(xiàn)HBP診斷膿毒血癥的靈敏度和特異性均優(yōu)于PCT、C反應(yīng)蛋白（CRP）及白細(xì)胞計(jì)數(shù)。由此可見(jiàn)HBP可作為臨床診斷敗血癥的輔助指標(biāo)。

✔ 感染性休克、循環(huán)衰竭、心搏驟停預(yù)測(cè)

血漿HBP水平與感染臨床癥狀嚴(yán)重程度呈正相關(guān)?；颊唧w內(nèi)HBP水平高，則死亡風(fēng)險(xiǎn)高。通過(guò)對(duì)血漿HBP濃度的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，可以預(yù)測(cè)嚴(yán)重感染患者的休克、循環(huán)衰竭及心搏驟停風(fēng)險(xiǎn)。

✔ ICU監(jiān)測(cè)

導(dǎo)致ICU患者死亡的主要原因就是重癥感染導(dǎo)致的嚴(yán)重休克和循環(huán)衰竭，而HBP可以預(yù)測(cè)嚴(yán)重感染患者的休克、循環(huán)衰竭及心搏驟停風(fēng)險(xiǎn)。因此HBP也適用于ICU患者的監(jiān)測(cè)。

3. HBP與常用感染指標(biāo)比較

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