WHO推薦的猴痘疫苗及抗病毒藥物
1.猴痘疫苗
為應(yīng)對(duì)猴痘疫情，通過(guò)戰(zhàn)略性疫苗接種加強(qiáng)控制戰(zhàn)略至關(guān)重要。實(shí)施有針對(duì)性的疫苗接種方法可以幫助減少病毒的傳播，重點(diǎn)關(guān)注感染風(fēng)險(xiǎn)最高的人群，從而減少總體傳播。疫苗接種戰(zhàn)略?xún)?yōu)先考慮暴露風(fēng)險(xiǎn)高的人群，包括確診病例的密切接觸者（如家庭成員和醫(yī)護(hù)人員）[3]。
1.1疫苗的有效性
猴痘的潛伏期通常是暴露后的6到13天，但也可能是5到21天。盡管大多數(shù)人在數(shù)周內(nèi)康復(fù)，但報(bào)告顯示，與接種天花疫苗的人相比，未接種天花疫苗的患者更容易出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥和后遺癥（39.5%：74%）。尚不清楚天花疫苗產(chǎn)生的免疫力是否會(huì)隨著時(shí)間的推移慢慢減弱；然而，研究表明，天花疫苗預(yù)防猴痘的有效性約為85%[2]。
1.2可用疫苗分類(lèi)
可用的天花疫苗系基于痘苗病毒，包括在接種動(dòng)物的淋巴或皮膚中產(chǎn)生的第一代疫苗（例如：Dryvax、Lister株疫苗或類(lèi)似疫苗)、在組織細(xì)胞中產(chǎn)生的第二代疫苗（ACAM2000）、基于最低限度復(fù)制型（LC16）或非復(fù)制型（MVA）病毒的第三代疫苗以及基于已刪除毒力基因的痘苗病毒的第四代疫苗[4]。目前，猴痘疫苗的研究更加側(cè)重于開(kāi)發(fā)對(duì)多種相關(guān)病毒提供廣泛保護(hù)的全景痘病毒疫苗，為未來(lái)的疫情提供更全面的解決方案。為監(jiān)測(cè)免疫反應(yīng)的持久性并確定加強(qiáng)劑量的必要性，需進(jìn)行疫苗的長(zhǎng)期研究，并加快對(duì)新疫苗和現(xiàn)有疫苗的監(jiān)管評(píng)估以確保在需要時(shí)可提供疫苗[1]。
1.3WHO推薦的候選疫苗
世界衛(wèi)生組織2024年8月26日發(fā)表的文件指出，目前沒(méi)有疫苗通過(guò)世衛(wèi)組織資格預(yù)審或持有應(yīng)急使用許可證[3]。目前，正在考慮幾種候選疫苗：
? MVA-BN：一種針對(duì)天花的非復(fù)制疫苗，已在若干國(guó)家批準(zhǔn)用于預(yù)防猴痘[3]。
? LC16m8：日本批準(zhǔn)用于預(yù)防天花和猴痘的最低限度復(fù)制疫苗[3]。
? ACAM2000：一種用于天花的復(fù)制疫苗，在美國(guó)獲得了用于猴痘的緊急使用授權(quán)[3]。
? 處于臨床前研究中的下一代mRNA疫苗：BNT166a和BNT166c，用于針對(duì)MPXV和相關(guān)正痘病毒的廣泛保護(hù)。這些疫苗臨床前結(jié)果顯示在攻毒挑戰(zhàn)試驗(yàn)中具有強(qiáng)大的免疫反應(yīng)和完全的保護(hù)作用[3]。
在世界衛(wèi)生組織2024年4月發(fā)表的《Strategic framework for enhancing prevention and control》中曾提及目前用于全球公共衛(wèi)生應(yīng)對(duì)猴痘的疫苗主要有MVA-BN和LC16-KMB[1]。MVA-BN是一種非復(fù)制型的改良安卡拉痘苗病毒（MVA）疫苗，需要兩劑，可用于成人。MVA-BN由丹麥哥本哈根的巴伐利亞北歐公司開(kāi)發(fā)和生產(chǎn)，銷(xiāo)售時(shí)所用的名稱(chēng)為Imvamune（加拿大）、Imvanex（歐盟）、Jynneos（美國(guó)）[4]。1975年在日本獲得許可的減毒最低限度復(fù)制型天花疫苗LC16于2022年被批準(zhǔn)用于預(yù)防猴痘和其他正痘病毒感染。LC16-KMB是一種單劑最低復(fù)制性活痘苗病毒疫苗，源自李斯特痘苗株，已批準(zhǔn)用于成人和兒童[1]。LC16-KMB屬LC16疫苗系源自LC16m8痘苗病毒株，現(xiàn)由KM Biologics制藥公司生產(chǎn)[4]。正痘病毒具有交叉保護(hù)的特點(diǎn)，因此為預(yù)防天花而開(kāi)發(fā)的這些較新的最低復(fù)制性或非復(fù)制性疫苗也被批準(zhǔn)用于在全球猴痘暴發(fā)之前（MVA-BN）或期間（LC16）預(yù)防猴痘。這兩種基于痘苗的疫苗已被證明具有良好的安全性。LC16疫苗禁用于嚴(yán)重免疫缺陷或藥物治療導(dǎo)致免疫抑制的人群[1]。
1.4推薦接種人群及時(shí)機(jī)
世衛(wèi)組織免疫戰(zhàn)略咨詢(xún)專(zhuān)家組（SAGE）建議對(duì)疫情期間面臨風(fēng)險(xiǎn)的人員（包括兒童）以及有重復(fù)接觸風(fēng)險(xiǎn)的衛(wèi)生工作者（包括實(shí)驗(yàn)室工作人員）進(jìn)行初級(jí)預(yù)防性（接觸前）疫苗接種。國(guó)家衛(wèi)生當(dāng)局應(yīng)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，并根據(jù)臨床易感性和接觸風(fēng)險(xiǎn)以及疫苗的可得性，考慮對(duì)可能存在風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)人進(jìn)行免疫接種。這一群體可能包括衛(wèi)生工作者、實(shí)驗(yàn)室人員、在野外或獸醫(yī)實(shí)驗(yàn)室與野生動(dòng)物打交道的人員以及其他可能有接觸MPXV風(fēng)險(xiǎn)的人員。SAGE還建議對(duì)病例接觸者進(jìn)行接觸后預(yù)防性（PEPV）疫苗接種，理想情況下應(yīng)在接觸后4天內(nèi)接種（無(wú)癥狀情況下最多14天）[5]。
2.可用于猴痘的抗病毒藥物
目前還沒(méi)有批準(zhǔn)專(zhuān)門(mén)針對(duì)猴痘的治療方法。已在進(jìn)行多項(xiàng)試驗(yàn)來(lái)評(píng)估特考韋瑞（Tecovirimat）在Ⅰ進(jìn)化支和Ⅱ進(jìn)化支患者中的療效和安全性[3]。
1）特考韋瑞（Tecovirimat）
特考韋瑞已由歐洲藥品管理局（EMA）批準(zhǔn)用于治療天花、猴痘、牛痘和牛痘免疫并發(fā)癥，由美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）和加拿大衛(wèi)生部批準(zhǔn)用于治療天花。特考韋瑞通過(guò)靶向正痘病毒中高度保守的病毒蛋白p37來(lái)抑制猴痘病毒的病毒包膜形成。特考韋瑞報(bào)告的副作用包括頭痛、惡心、腹痛和嘔吐。它是細(xì)胞色素P450的弱誘導(dǎo)劑，因此可能與通過(guò)相同途徑代謝的其他藥物存在相互作用。該藥在實(shí)地環(huán)境中治療猴痘的安全性和有效性還需要更多研究。
2）布林西多福韋（Brincidofovir）
布林西多福韋經(jīng)歐洲藥品管理局和美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于治療天花，并已顯示出對(duì)雙鏈DNA病毒（包括痘病毒）的抗病毒活性。它通過(guò)抑制聚合酶介導(dǎo)的DNA合成來(lái)抑制猴痘病毒的復(fù)制。該藥報(bào)告的副作用包括肝轉(zhuǎn)氨酶升高、腹瀉、惡心、嘔吐和腹痛，存在胚胎-胎仔毒性風(fēng)險(xiǎn)。由于安全性問(wèn)題，布林西多福韋可能不會(huì)得到廣泛使用[4]。
3）西多福韋（Cidofovir）
西多福韋被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于治療巨細(xì)胞病毒。它通過(guò)抑制DNA聚合酶來(lái)抑制猴痘病毒的復(fù)制。在實(shí)驗(yàn)室和動(dòng)物研究中已顯示出抗痘病毒的活性，但也有與西多福韋相關(guān)的腎毒性和電解質(zhì)異常的報(bào)告。
4）NIOCH-14
NIOCH-14是一種化學(xué)合成的化合物，自2001年以來(lái)由美國(guó)國(guó)家病毒學(xué)和生物技術(shù)載體研究中心開(kāi)發(fā)[2]。于2022年10月在俄羅斯聯(lián)邦獲準(zhǔn)用于治療由正痘病毒引起的天花、猴痘和其他感染[4]。NIOCH-14是特考韋瑞的類(lèi)似物，抗正痘病毒的活性與之相當(dāng)。比較NIOCH-14和特考韋瑞的猴痘動(dòng)物挑戰(zhàn)研究顯示，與對(duì)照組相比，感染后7天，受感染動(dòng)物肺部的病毒生成量顯著減少。由于接受治療的患者人數(shù)較少，該療法對(duì)猴痘的臨床療效尚不確定。
表1. 用于治療猴痘的抗病毒藥物的監(jiān)管批準(zhǔn)摘要[2]
| 特考韋瑞 | 布林西多福韋 | 西多福韋 | |
|---|---|---|---|
| 批準(zhǔn)用于天花 | 美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（2021年） 加拿大衛(wèi)生部（2021年） 歐洲藥品管理局（2022年） |
歐洲藥品管理局（2016年） 美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（2021年） |
美國(guó)疾病控制與預(yù)防中心（擴(kuò)大獲取——新藥研究申請(qǐng)） |
| 批準(zhǔn)用于猴痘 | 歐洲藥品管理局（2022年） 美國(guó)疾病控制與預(yù)防中心（擴(kuò)大獲取——新藥研究申請(qǐng)方案） |
美國(guó)疾病控制與預(yù)防中心（擴(kuò)大獲取——新藥研究申請(qǐng)方案） | 美國(guó)疾病控制與預(yù)防中心（擴(kuò)大獲取——新藥研究申請(qǐng)） |
| 作用機(jī)制 | 抑制正痘病毒VP37蛋白的活性并抑制病毒包膜形成 | 抑制聚合酶介導(dǎo)的DNA合成 | 抑制DNA聚合酶 |
| 毒性/副作用 | 耐受性良好 非常常見(jiàn)：頭痛 常見(jiàn)：頭暈、上腹痛、腹部不適、腹瀉、惡心、嘔吐 藥物相互作用： ·瑞格列奈 ·奧美拉唑 ·咪達(dá)唑侖 ·安非拉酮 ·阿托伐他汀 ·氟比洛芬 ·美沙酮 ·達(dá)蘆那韋 ·馬拉維若 ·利匹韋林 ·西地那非 ·他達(dá)拉非 ·伐地那非 ·伏立康唑 ·他克莫司 |
胃腸道毒性： ·腹瀉 ·惡心 ·嘔吐 ·腹痛 肝毒性： ·轉(zhuǎn)氨酶升高 ·總膽紅素升高 |
腎毒性 嗜中性白血球減少癥眼內(nèi)壓降低 前葡萄膜炎/虹膜炎代謝性酸中毒 惡心 發(fā)熱 脫發(fā) 肌痛 丙磺舒超敏反應(yīng) |
| 人體數(shù)據(jù)試驗(yàn) | 1期臨床試驗(yàn)：與瑞格列奈聯(lián)合給藥導(dǎo)致10/30患者出現(xiàn)輕度到中度的低血糖。 3期臨床試驗(yàn)：擴(kuò)大的安全性試驗(yàn)，359名患者接受特考韋瑞治療，90名患者接受安慰劑治療 不良事件：頭痛、惡心、腹痛 病例報(bào)告： 1名患者： 開(kāi)始給藥48小時(shí)后血液 和上呼吸道聚合酶鏈反 應(yīng)檢測(cè)呈陰性 72小時(shí)后仍保持聚合酶 鏈反應(yīng)檢測(cè)陰性 血液學(xué)和肝腎指標(biāo)保持 正常 出院回家完成治療 |
安全性基于使用布林西多福韋預(yù)防巨細(xì)胞病毒和腺病毒 CMX001-201：在成人中進(jìn)行的預(yù)防巨細(xì)胞病毒的2期、雙盲、安慰劑對(duì)照研究 CMX001-202：預(yù)防腺病毒疾病的2期、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的多中心研究 CMX001-301：在成人中進(jìn)行的預(yù)防巨細(xì)胞病毒的3期、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的平行組研究 病例報(bào)告： 3名患者： 全部出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高沒(méi)有一人完成完整療程的治療 藥物治療與臨床或病毒學(xué)參數(shù)之間無(wú)一致關(guān)聯(lián) |
在感染艾滋病毒的巨細(xì)胞病毒性視網(wǎng)膜炎患者中進(jìn)行的三項(xiàng)2/3期試驗(yàn) 研究105：巨細(xì)胞病毒性視網(wǎng)膜炎患者隨機(jī)分為立即治療組與延遲治療組，直至巨細(xì)胞病毒性視網(wǎng)膜炎病情有進(jìn)展 研究106：開(kāi)放標(biāo)簽試驗(yàn)，將48例先前未接受過(guò)巨細(xì)胞病毒性視網(wǎng)膜炎治療的患者隨機(jī)分配至立即治療組或延遲治療組，直至巨細(xì)胞病毒性視網(wǎng)膜炎病情有進(jìn)展 研究107：開(kāi)放標(biāo)簽試驗(yàn)，將100例復(fù)發(fā)的巨細(xì)胞病毒性視網(wǎng)膜炎患者隨機(jī)分配至接受5毫克/千克，每周一次，持續(xù)2周，然后每隔一周進(jìn)行5毫克/千克的治療或者3毫克/千克的治 療，其中26/43的接受5 毫克/千克治療、21/41 的接受3毫克/千克治療的患者因不良事件、并發(fā)疾病、被排除的藥物治療或撤回同意而中止治療 |
| 非靈長(zhǎng)類(lèi)數(shù)據(jù)（如果人體試驗(yàn)不可得） | 非人靈長(zhǎng)類(lèi)和小動(dòng)物數(shù)據(jù)顯示，當(dāng)用最小有效劑量治療時(shí)，存活率為80-100% 治療延遲與生存率降低相關(guān) 增加藥物劑量并未帶來(lái)生存益處，但確實(shí)導(dǎo)致了以下結(jié)果： ·降低循環(huán)病毒載量 ·減少損傷數(shù)量 ·減少感染的臨床體征 ·反應(yīng)遲鈍 ·呼吸困難 ·發(fā)熱 ·淋巴結(jié)病 |
小動(dòng)物數(shù)據(jù)顯示，與安慰劑相比，在接受布林西多福韋治療的患病小動(dòng)物中，存活率出現(xiàn)了具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的提高 | 小型動(dòng)物模型顯示感染的嚴(yán)重程度降低，鼻/竇和肺部的病毒量級(jí)別降低。生存率為80-100% 致癌作用 為期26周的在大鼠中評(píng)價(jià)每周皮下注射一次的研究在19周時(shí)終止，因?yàn)樵诖菩源笫笾辛谓o藥后檢測(cè)到可觸知的腫塊。腫塊被診斷為乳腺癌。 在一項(xiàng)針對(duì)大鼠26周靜脈注射毒理學(xué)研究中，雄性大鼠的乳腺癌顯著增加，而且外耳道腺癌發(fā)病率高。 精子發(fā)生 在大鼠和猴子中，西多福韋引起了精子發(fā)生抑制。 對(duì)雄性大鼠的生育能力無(wú)不良影響。 |
| 妊娠用藥 | 無(wú)孕婦用藥數(shù)據(jù) | 不建議，對(duì)小動(dòng)物給藥導(dǎo)致胚胎毒性、胚胎-胎仔存活率降低和/或結(jié)構(gòu)畸形。 | 妊娠期C類(lèi)藥物，沒(méi)有對(duì)孕婦進(jìn)行充分的、良好的對(duì)照研究 |
| 哺乳期用藥 | 藥物或代謝物是否后分泌到母乳中尚屬未知 | 在泌乳率研究中，在乳汁中檢測(cè)到布林西多福韋，但未在吃奶的幼獸血漿中檢測(cè)到 | 未知 |
| 暴露后預(yù)防的劑量、途徑、用藥時(shí)間（成人） | 尚無(wú)數(shù)據(jù) | 尚無(wú)數(shù)據(jù) | 尚無(wú)數(shù)據(jù) |
注：NIOCH-14為特考韋瑞類(lèi)似物。
最好在隨機(jī)臨床試驗(yàn)（RCT）中給猴痘患者使用抗病毒藥物，并收集標(biāo)準(zhǔn)化的臨床和結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)，以快速增加關(guān)于療效和安全性的證據(jù)。如果不可能，則可以在擴(kuò)大的獲取規(guī)程下使用抗病毒藥物，如MEURI（監(jiān)控下應(yīng)急使用未注冊(cè)試驗(yàn)用干預(yù)措施）。
由于抗病毒藥物供應(yīng)有限，因此可考慮將抗病毒藥物用于治療有重癥風(fēng)險(xiǎn)的人群，或用于治療呈現(xiàn)或發(fā)展為重癥的猴痘患者。在獲得更多可用信息后，重新考慮抗病毒藥物的使用，包括作為暴露后預(yù)防使用[2]。
參考文獻(xiàn)
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