糖類抗原72-4（CA72-4）用于臨床診斷的局限性有哪些？如何突破？

糖類抗原72-4（Carbohydrate antigen 72-4，CA72-4）又稱腫瘤相關(guān)糖蛋白72（TAG-72），是一種與腫瘤相關(guān)的多形性上皮粘蛋白，分子量在220~400kDa之間。在胃癌、結(jié)腸癌、乳腺癌和肺癌等人類腺癌中高表達(dá)，而在正常組織中表達(dá)量很低。血清CA72-4水平升高是診斷和預(yù)測相關(guān)癌癥的有效指標(biāo)。實(shí)驗(yàn)表明CA72-4預(yù)測卵巢癌患者3年內(nèi)死亡的敏感性（SEN）高達(dá)80%。在胰腺癌和卵巢癌中，CA72-4的陽性率分別可達(dá)82%和64.3%。Yitian Xu等人2021年以“CA72-4”、“胃癌”、“腫瘤標(biāo)志物”、“篩查/診斷”、“預(yù)測/預(yù)后”和“治療”為關(guān)鍵詞，檢索2011年1月至2021年8月PubMed和CNKI數(shù)據(jù)庫發(fā)表的相關(guān)文章。在過去十年中，關(guān)于CA72-4的出版物有一半與胃癌（GC）有關(guān)。GC在東亞發(fā)病率最高，在癌胚抗原（CEA）、糖類抗原19-9（CA19-9）等胃癌相關(guān)指標(biāo)中，CA72-4與中國人群GC的關(guān)系最為密切。多項(xiàng)分析證明，CA72-4可能是診斷中國人群GC的最佳血清生物標(biāo)志物，可用于胃癌患者的診斷及預(yù)后判斷、胃癌高?；颊叩暮Y查、術(shù)前預(yù)測轉(zhuǎn)移及術(shù)后預(yù)測腫瘤復(fù)發(fā)、手術(shù)效果評價、化療耐藥性測定。

CA72-4在胃癌診斷、預(yù)后、治療中的應(yīng)用

盡管CA72-4在早期GC篩查中存在局限性，但CA72-4在傳統(tǒng)腫瘤標(biāo)志物中診斷晚期GC的作用最為有效。血清CA72-4水平升高與相關(guān)癌癥預(yù)后危險(xiǎn)因素顯著相關(guān)，可進(jìn)一步評估癌癥治療有效性和可切除性。

1、提示癌前病變

早期發(fā)現(xiàn)癌前病變對于預(yù)防GC至關(guān)重要，CA72-4的高表達(dá)可能提示Hp感染、萎縮性胃炎、胃息肉/潰瘍和萎縮性胃炎（GS）。建議將血清CA72-4水平檢測與上消化道內(nèi)鏡檢查結(jié)果相結(jié)合，對無癥狀GC患者進(jìn)行早期篩查。

2、提示癌癥轉(zhuǎn)移及可切除性評估

CA72-4水平與TNM分期、組織學(xué)分級呈正相關(guān)，可用于預(yù)測GC細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。例如：腹膜病變通常太小，無法通過影像學(xué)檢測，因此CA72-4血清學(xué)檢測可能比CT更適用于評估化療反應(yīng)。與CEA（18.6%）和CA19-9（36.3%）相比，CA72-4在診斷腹膜轉(zhuǎn)移上顯示出相對較高的SEN（44.9%）。血清CA72-4聯(lián)合其他預(yù)測指標(biāo)可作為評估是否存在腹膜轉(zhuǎn)移的可切除性可靠指標(biāo)。

3、評估療效

伴有神經(jīng)、血管、漿膜侵犯和淋巴轉(zhuǎn)移的GC患者CA72-4更有可能升高，這意味著臨床療效較差。檢測CA72-4前后的水平可以幫助臨床醫(yī)生評估化療的療效，及時調(diào)整治療方案。此外，血清CA72-4水平也有可能反映免疫治療的療效。

4、預(yù)測癌癥復(fù)發(fā)

對于接受根治性手術(shù)的GC患者，隨訪CA72-4水平通常用于預(yù)測腫瘤復(fù)發(fā)，提醒手術(shù)的長期結(jié)果?？紤]到CA72-4的SEN較低，鼓勵患者術(shù)后每次復(fù)查均檢測CEA、CA19-9、AFP等多種腫瘤標(biāo)志物，應(yīng)用CA72-4的隨訪可能為特定人群的患者提供重要的應(yīng)急處理時間。

CA72-4作為血清標(biāo)志物的兩大優(yōu)勢

1、非侵入性、非破壞性、實(shí)時監(jiān)測腫瘤動態(tài)

上消化道內(nèi)鏡活檢是診斷胃癌（GC）最常用和最可靠的方法，是診斷胃癌的金標(biāo)準(zhǔn)。但內(nèi)窺鏡檢查無法監(jiān)測GC動力學(xué)和藥物敏感性，檢驗(yàn)方法帶有侵入性，患者需要麻醉，且價格昂貴。非侵入性血清腫瘤標(biāo)志物可以在早期預(yù)測癌癥的存在并監(jiān)測實(shí)時腫瘤動態(tài)。

2、SEN和SPE高

CA72-4由于其較高的敏感性（SEN）和特異性（SPE），更常作為消化系統(tǒng)腫瘤的指標(biāo)，特別是GC。來自中國研究的事后分析表明，當(dāng)血清CA72-4單獨(dú)用于GC診斷時，CA72-4的SEN和SPE分別為49%和96%，優(yōu)于其他腫瘤標(biāo)志物。與CA19-9和CEA相比，CA72-4的陽性率最高。

CA72-4作為血清標(biāo)志物的局限性

血清學(xué)分子本身就存在單獨(dú)診斷和監(jiān)測疾病的局限性，CA72-4用于胃癌大規(guī)模篩查比用于診斷更為有限。CA72-4在腫瘤組織（胃癌、結(jié)直腸癌、卵巢癌等）中高表達(dá)，但在分泌期的子宮內(nèi)膜、結(jié)腸移行粘膜等正常組織中也有高表達(dá)，使其表現(xiàn)為一定的假性GC檢測呈陽性，尤其是經(jīng)秋水仙堿的治療的痛風(fēng)患者。CA72-4的準(zhǔn)確性差（后續(xù)檢測結(jié)果陽性大多為陰性），導(dǎo)致進(jìn)一步檢查的醫(yī)療負(fù)擔(dān)和醫(yī)療保健費(fèi)用顯著增加。

如何打破CA72-4在臨床診斷中的局限性?

與其他生物標(biāo)志物結(jié)合，選擇合適的參考值，改進(jìn)檢測技術(shù)，確定風(fēng)險(xiǎn)閾值，可以提高CA72-4在臨床癌癥診斷中的靈敏度（SEN）和特異性（SPE）。

1、確立合理的cut-off值

使用CA72-4的正常cut-off值作來診斷GC，可能是造成GC診斷SEN低的主要原因?；仡櫺苑治鐾ㄟ^選擇最佳cut-off值將CA72-4的SEN從33.0%提高到67.9%。通過邏輯回歸分析和ROC曲線分析可確定CA72-4用于診斷GC的cut-off值。

2、確立閾值時綜合考慮影響因素

cut-off值或風(fēng)險(xiǎn)閾值的確立，應(yīng)考慮腫瘤分期、轉(zhuǎn)移程度、檢測方法等因素的一致性。不同國家地區(qū)應(yīng)設(shè)置不同的CA72-4參考值，以提高GC的準(zhǔn)確性，降低誤診率。

3、聯(lián)合其他標(biāo)志物

CA72-4在GC早期診斷中的SEN可以通過與其他生物標(biāo)志物如CA19-9、CA125、CEA等的診斷組合得到有效提高。

4、選擇具有高SEN的分析方法

選擇高敏感的免疫分析方法也可以有效提高CA72-4的檢測靈敏度。

參考文獻(xiàn)

[1] Xu Y, Zhang P, Zhang K, et al. The application of CA72-4 in the diagnosis, prognosis, and treatment of gastric cancer. Biochim Biophys Acta Rev Cancer[J]. 2021, 1876(2):188634.
[2] Shimada H, Noie T, Ohashi M, et al. Clinical significance of serum tumor markers for gastric cancer: a systematic review of literature by the Task Force of the Japanese Gastric Cancer Association[J]. Gastric Cancer, 2014, 17(1): 26-33.

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