阿爾茨海默病（Alzheimer＇s disease，AD）是一個連續(xù)疾病譜，包括臨床前AD、AD源性輕度認(rèn)知障礙（mild cognitive impairment，MCI）、輕度AD、中度AD和重度AD多個階段；起病隱匿、早期診斷困難，導(dǎo)致認(rèn)知障礙、精神行為問題和社會及生活功能喪失。AD主要病理學(xué)特征為Aβ沉積形成神經(jīng)炎性斑塊、Tau蛋白異常磷酸化形成的神經(jīng)原纖維纏結(jié)（neurofibrillary tangles，NFTs）以及神經(jīng)元缺失和膠質(zhì)細(xì)胞增生等。AD漫長的臨床前階段出現(xiàn)于臨床癥狀前10～20年，此時Aβ已開始在楔前葉和大腦皮質(zhì)區(qū)域逐漸沉積，隨后出現(xiàn)這些區(qū)域的低代謝、Tau病理和海馬體積縮小等，最終表現(xiàn)為認(rèn)知障礙。AD是涉及多種病理生理變化的慢性復(fù)雜疾病，病理機(jī)制假說多元化。

注：阿爾茨海默病的主要病理特征是淀粉樣斑塊和神經(jīng)原纖維纏結(jié)(B)，這在健康腦組織中是不存在的(A)。大量細(xì)胞凋亡發(fā)生在阿爾茨海默病發(fā)展的后期階段(腦切片)(C)。

圖1. 阿爾茨海默病的神經(jīng)基礎(chǔ)

Aβ寡聚體致病理論

Aβ的異常沉積是神經(jīng)元變性的重要標(biāo)志物。淀粉樣蛋白假說最早由1991年Hardy和Allsop提出。沉積在海馬和基底前腦的Aβ斑塊會聚集更多的Aβ形成不溶性聚集物，誘發(fā)線粒體損傷，破壞系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)并導(dǎo)致突觸功能障礙。值得注意的是，可溶性Aβ寡聚體比不溶性的Aβ原纖維和斑塊更具毒性?？扇苄訟β寡聚體是導(dǎo)致AD發(fā)生一系列病理變化的起始因素，其機(jī)制之一是寡聚態(tài)Aβ?lián)p害了早期小膠質(zhì)細(xì)胞的吞噬功能，導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞對晚期纖絲狀A(yù)β的吞噬功能下降，同時誘發(fā)炎癥級聯(lián)毒性效應(yīng)而損害神經(jīng)元。

該假說認(rèn)為，早發(fā)型家族性AD的主要致病基因是淀粉樣前體蛋白（amyloid precursor protein，APP）、早老素1（presenilin 1，PS1）和早老素2（presenilin 2，PS2）基因突變，這些基因突變能增加Aβ的生成。晚發(fā)型散發(fā)性AD是復(fù)雜多基因相互作用導(dǎo)致的退行性疾病。ApoEε4等位基因是主要遺傳危險因素，可使AD的發(fā)病風(fēng)險增加4～10倍并使發(fā)病年齡提前，約50%的AD患者攜帶有ApoEε4基因。盡管該等位基因不影響Aβ的生成，但是能減少Aβ的清除，從而增加Aβ的總負(fù)荷，并參與Tau蛋白過度磷酸化等AD多個關(guān)鍵病理過程。

Tau蛋白過度磷酸化假說

1988年，Wischik等從AD患者大腦組織中分離出Tau蛋白，首次提出Tau蛋白可能是AD的病因之一。AD患者大腦中Tau蛋白的過度磷酸化導(dǎo)致構(gòu)型改變，使其與微管蛋白聚合能力喪失，從而導(dǎo)致微管功能受損。大量游離在胞質(zhì)中的Tau蛋白相互作用聚合形成不溶性的直絲（straight filaments）和雙股螺旋細(xì)絲（paired helical filaments，PHF），最終導(dǎo)致NFT。NFT會減少突觸的數(shù)量，產(chǎn)生神經(jīng)毒性，引起細(xì)胞功能障礙。而可溶性Tau蛋白可能比NFT更有毒性作用，不僅有助于病理性Tau蛋白的傳播，還可以影響神經(jīng)變性和認(rèn)知功能。

朊蛋白樣傳播假說

朊蛋白是一種由宿主編碼的特殊構(gòu)象的蛋白質(zhì)，具有自我復(fù)制的能力、強(qiáng)大的感染力、頑強(qiáng)的生存能力以及保持隱蔽的能力。研究結(jié)果表明，Aβ通過類似于朊蛋白的機(jī)制在大腦中傳播。注射到轉(zhuǎn)基因小鼠大腦中的AD患者腦源性Aβ具有朊蛋白樣表現(xiàn)，可誘導(dǎo)斑塊形成和Aβ的廣泛沉積。Tau蛋白也以朊蛋白樣的方式在大腦和脊髓中傳播。Tau蛋白水平與臨床表現(xiàn)契合度更高，因為NFT的豐度與AD的腦萎縮程度和認(rèn)知能力下降直接相關(guān)。

Aβ和腦血管異常的相互作用

血管危險因素在AD和MCI的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用。AD早期病理生理上表現(xiàn)為腦血流量的減少，其原因可能是神經(jīng)元損傷后代謝需要減少所致，也可能是血管危險因素或淀粉樣血管病導(dǎo)致血管狹窄，進(jìn)而引起血流量減少和區(qū)域性腦低灌注狀態(tài)。它啟動一系列病理生理級聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致病情進(jìn)展和惡化。MCI患者腦血管血流動力學(xué)的研究發(fā)現(xiàn)，在認(rèn)知功能減退的早期階段，患者的腦血管血流動力學(xué)和組織氧合參數(shù)均顯著降低。腦血流量的降低不僅減少了必需養(yǎng)分向神經(jīng)元的輸送，還損害了腦組織對神經(jīng)毒性代謝產(chǎn)物和蛋白的清除。這可能是加速Aβ沉積和Tau蛋白異常磷酸化的重要病理機(jī)制。

神經(jīng)炎癥假說

1988年，Rogers等從尸檢病理發(fā)現(xiàn)AD患者腦皮質(zhì)小膠質(zhì)細(xì)胞被主要組織相容性復(fù)合體Ⅱ抗體所標(biāo)記，表明人腦可能不是完全免疫豁免的器官。越來越多的研究結(jié)果顯示神經(jīng)炎癥參與了AD的發(fā)病。一項薈萃分析結(jié)果顯示，MCI患者病程伴隨明顯的炎性反應(yīng)。腸道菌群失調(diào)可引起系統(tǒng)性炎性反應(yīng)，破壞血腦屏障，在菌群異常代謝產(chǎn)物共同作用下觸發(fā)神經(jīng)性病變，如AD。通過分析MCI患者腸道菌群情況，發(fā)現(xiàn)在MCI階段即出現(xiàn)菌群失調(diào)。腸道菌群的檢測可能成為AD發(fā)病前的生物學(xué)標(biāo)志物，提示“腦-腸軸”在AD發(fā)生、發(fā)展中的重要作用。在AD源性MCI患者的小規(guī)模隊列研究中觀察到了血漿苯丙氨酸和異亮氨酸濃度的升高以及血液中介導(dǎo)炎性反應(yīng)的關(guān)鍵因子—Th1細(xì)胞的增加。在動物模型中，降低腸道菌群外周相關(guān)代謝產(chǎn)物苯丙氨酸/異亮氨酸的積聚，可減輕腦內(nèi)神經(jīng)炎癥并逆轉(zhuǎn)認(rèn)知功能的損傷。

在過去的幾十年里，對衰老和衰老相關(guān)疾病的生物化學(xué)和細(xì)胞生理學(xué)的研究，其中阿爾茨海默病是研究最多的一種，主要集中在腦源性蛋白的異常，特別是在細(xì)胞外斑塊中的淀粉樣蛋白-β(Aβ)肽沉積，細(xì)胞內(nèi)聚集的Tau的神經(jīng)原纖維纏結(jié)，以及突觸功能障礙和神經(jīng)元死亡?！吧窠?jīng)原纖維纏結(jié)(NFT)”是過度磷酸化的Tau蛋白的聚集體，是阿爾茨海默病的主要標(biāo)志?！暗矸蹣拥鞍住笔堑鞍踪|(zhì)的聚集體，而不是最初認(rèn)為的“淀粉”或淀粉的聚集體。它們以某種方式折疊，使蛋白質(zhì)的幾個拷貝粘附在一起形成原纖維。淀粉樣蛋白是由幾種不同的蛋白質(zhì)和多肽產(chǎn)生的。在細(xì)胞結(jié)構(gòu)水平上，神經(jīng)原纖維纏結(jié)和淀粉樣斑塊被認(rèn)為是該病的相對“早期”標(biāo)志物，而大量細(xì)胞凋亡則是較晚的標(biāo)志物。

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