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  3. 四氫大麻酚（THC）的分類、物理化學(xué)性質(zhì)、作用機(jī)制及毒性介紹

四氫大麻酚(THC)的分類、物理化學(xué)性質(zhì)、作用機(jī)制及毒性介紹

1.THC的分類

大麻（Cannabis sativa L.）中的主要精神活性成分△-9-四氫大麻酚（THC）具有兩個手性碳原子（C6a和C10a），由此形成四種立體異構(gòu)體：

1）天然異構(gòu)體：（-）-反式-△?-THC（屈大麻酚，Dronabinol）

2）合成異構(gòu)體：（+）-反式-△?-THC、（-）-順式-△?-THC、（+）-順式-△?-THC

其中，（-）-反式-△?-THC是大麻植物中唯一天然存在的活性形式，其余三種需通過化學(xué)合成獲得。THC的大多數(shù)研究中，所評估的材料均稱為“△?-THC”，未提及立體化學(xué)變體。由于異構(gòu)體中只有（-）-反式-△?-THC是天然存在的，是分析物的可能性最大。為此，后面我們著重介紹了（-）-反式-△?-THC。

表1. △-9-四氫大麻酚四種立體異構(gòu)體名稱

CAS號 立體異構(gòu)體中文化學(xué)名稱 立體異構(gòu)體英文化學(xué)名稱 商品名稱
1972-08-3 （-）-反式-△?-四氫大麻酚 Cannabinoids，THC、△?-THC、
(-)-trans-△?-THC、
(-)-trans-delta-9-tetrahydrocannabinol、
(-)-△?-Tetrahydrocannabinol、
Dronabinol、Marinol、NSC 134454、
Namisol、QCD 84924、SP 104、
Tetrahydrocannabinol、(-)-trans-△1-Tetrahydrocannabinol、
(-)-△1-Tetrahydrocannabinol、△1-THC		 加拿大：Marinol（停產(chǎn)）
以色列：Ronabin（停產(chǎn)）
南非：Elevat（停產(chǎn)）
美國：Marinol、Syndros
美國藥典USP 40：Dronabinol Capsules
17766-02-8 （+）-反式-△?-四氫大麻酚 (+)-trans-delta-9-tetrahydrocannabinol、
(+)-△?-THC、(+)-△?-Tetrahydrocannabinol、
(+)-△1-Tetrahydrocannabinol 		無
43009-38-7 （-）-順式-△?-四氫大麻酚 (-)-cis-delta-9-tetrahydrocannabinol、
cis-△?-Tetrahydrocannabinol、
(6aS,10aR)-6a,7,8,10a-Tetrahydro-6,6,9-trimethyl-
3-pentyl-6H-dibenzo[b,d]pyran-1-ol 		無
69855-10-3 （+）-順式-△?-四氫大麻酚 (+)-cis-delta-9-tetrahydrocannabinol、
(6aR,10aS)-6a,7,8,10a-Tetrahydro-6,6,9-trimethyl-
3-pentyl-6H-dibenzo[b,d]pyran-1-ol 4		 無

注：（-）-反式-△?-四氫大麻酚、（+）-反式-△?-四氫大麻酚、（-）-順式-△?-四氫大麻酚、（+）-順式-△?-四氫大麻酚以下分別簡稱為(-)-反式-△?-THC、(+)-反式-△?-THC、(-)-順式-△?-THC、(+)-順式-△?-THC。屈大麻酚（Dronabinol）是指植物大麻（cannabis sativa L.）中的主要精神活性化合物(-)-反式-△?-THC。

表2. △-9-四氫大麻酚通用化學(xué)結(jié)構(gòu)式

名稱 結(jié)構(gòu)式
△-9-THC thc化學(xué)結(jié)構(gòu)式

表3. △-9-四氫大麻酚四種立體異構(gòu)體的化學(xué)結(jié)構(gòu)式

名稱 結(jié)構(gòu)式
(-)-反式-△?-THC thc異構(gòu)體1
(+)-反式-△?-THC thc異構(gòu)體2
(-)-順式-△?-THC thc異構(gòu)體3
(+)-順式-△?-THC thc異構(gòu)體4

2.THC的物理及化學(xué)性質(zhì)

2.1 THC的外觀

表4. △-9-四氫大麻酚四種立體異構(gòu)體的外觀

名稱 外觀
(-)-反式-△?-THC 在室溫下為無色至淺黃色的樹脂狀油，低溫下易固化。
Marinol以圓形軟明膠膠囊的形式供應(yīng)，規(guī)格如下：2.5 mg白色膠囊，5 mg深棕色膠囊，10 mg橙色膠囊。
Syndros口服溶液，5mg/mL為澄清的淡黃色至棕色溶液。
(+)-反式-△?-THC 無色油狀
(-)-順式-△?-THC 無色油狀
(+)-順式-△?-THC 無色油狀

2.2 天然THC的化學(xué)性質(zhì)

1）熔點：< 25 ℃

2）沸點：0.02 Torr，200 ℃

3）溶解度：Yalkowsky等人測得在23°C，10.6 pKa下，（-）反式-△?-THC在水中的溶解度為2.8 mg/L。（-）反式-△?-THC也可溶于酒精（1:1）、丙酮（1:1）、甘油（1:3）、0.15 M氯化鈉（23°C時為0.77 mg/L）和固定油中。

（-）-反式-△?-THC可與玻璃結(jié)合（0.1μg/mL時為20%），但與聚碳酸酯、聚丙烯、特氟龍和不銹鋼容器的粘合更廣泛。在酸性溶液中迅速降解（pH= 1，55°C，t1/2=1小時）。（-）-反式-△?-THC在乙醇和丙酮中的溶解度大于1 g/mL，在苯甲醇、芝麻油、DMSO、丙二醇、甘油中以及聚氧乙烯單油酸酯（吐溫80）中的溶解度分別為0.90 g/mL、0.30 g/mL、0.54 g/mL、0.58 g/mL、0.39 g/mL和0.28 g/mL。

4）穩(wěn)定性

（-）-反式-△?-THC在空氣、光、酸性介質(zhì)以及高溫下不穩(wěn)定，易分解并變紅。（-）-反式-△?-THC溶態(tài)比薄膜態(tài)更穩(wěn)定，（-）-反式-△?-THC在乙醇中比在四氯化碳或己烷中更穩(wěn)定。值得注意的是，添加抗氧化劑并不能提高穩(wěn)定性。（-）-反式△?-THC分解的主要產(chǎn)物是大麻素（CBN），次要產(chǎn)物是（-）反式-△?-THC。由于其高脂/水分配系數(shù)，（-）-反式-△?-THC對生物膜的親和力高于水性介質(zhì)。

3.THC的藥效與毒性

3.1 作用機(jī)制

當(dāng)給動物服用時，△?-四氫大麻酚產(chǎn)生特征性的藥理作用。這些類似大麻素的作用是通過與內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)的相互作用產(chǎn)生的，該系統(tǒng)的主要功能之一是維持生理穩(wěn)態(tài)。在此系統(tǒng)中，已經(jīng)鑒定出兩種大麻素受體CB1和CB2。CB1受體在大腦和外周廣泛存在；CB2受體主要局限于外周，在某些條件下也可存在于大腦中。△? -THC是兩種大麻素受體的部分激動劑，與兩種受體的親和力相近（CB1和CB2受體的Ki分別為41和36nM）。其精神活性是通過大腦中CB1受體的激活來介導(dǎo)的，方式類似于內(nèi)源性配體（如anandamide和2-arachidonoylglycerol）的激活。大腦的內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)與多種其他神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)（包括多巴胺、GABA、谷氨酸、阿片類和去甲腎上腺素）有廣泛的相互聯(lián)系。通過外源性施用△?-THC激活大麻素系統(tǒng)可能對其他神經(jīng)遞質(zhì)的調(diào)節(jié)產(chǎn)生廣泛的間接影響。值得注意的是，與許多其他濫用藥物的作用類似，急性服用△?-THC會誘導(dǎo)多巴胺外流。慢性給藥后停用，多巴胺神經(jīng)元活化減少。

3.2 毒性差異

△?-THC的藥理活性具有立體選擇性：（-）-反式異構(gòu)體的效力是（+）-順式異構(gòu)體的6-100倍。純△?-四氫大麻酚通常不作為娛樂性物質(zhì)使用，而是作為吸食大麻、汽化大麻和大麻提取物和濃縮物的主要致醉成分存在。

4.臨床應(yīng)用

在中國，THC為嚴(yán)格管制的精神藥品，使用管理需嚴(yán)格按照國務(wù)院公布的《麻醉藥品和精神藥品管理條例》執(zhí)行。目前國際上一些國家允許THC用于特殊疾病的治療，但是使用受限。屈大麻酚在美國獲得FDA批準(zhǔn)，用于治療獲得性免疫缺陷綜合征（AIDS）患者與體重減輕相關(guān)的厭食癥，以及治療對常規(guī)止吐治療反應(yīng)不足的癌癥化療（CINV）患者的嘔吐。在英國、斯堪的納維亞國家及多數(shù)西歐國家，該藥物通過批準(zhǔn)或依據(jù)“特殊用藥許可制度”使用。例如：它在奧地利/丹麥/愛爾蘭批準(zhǔn)用于腫瘤與姑息治療中常規(guī)療法無效的CINV。在丹麥額外批準(zhǔn)用于癌痛治療。在愛爾蘭屈大麻酚被批準(zhǔn)用于HIV患者的食欲刺激。在德國，屈大麻酚允許開具處方用于各類慢性疼痛及姑息治療的適應(yīng)癥。

參考文獻(xiàn)

WHO. WHO Expert Committee on Drug Dependence Critical Review-Delta-9-tetrahydrocannabinol [A/OL].(2018)[2025.4.23]

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